Nach dem gewaltsamen Tod Albrechts I. wurde 1308 mit Heinrich VII. erstmals ein Herrscher aus dem Hause der Luxemburger zum König gewählt. Er hatte im Gegensatz zu seinen Vorgängern wieder ein recht gutes Verhältnis zu den Kurfürsten. Während seiner Amtszeit musste er mit der starken Expansionspolitik Frankreichs kämpfen, was u.a. seine Einflussmöglichkeiten auf Burgund stark einschränkte.
Im Jahre 1310 zog er mit einem Heer nach Italien um auch dort seine Machtansprüche durchzusetzen. Nur zwei Jahre später gelang es ihm, als erstem römisch-deutschen König seit Friedrich II., zum Kaiser gekrönt zu werden. Das Schicksal meinte es aber nicht allzu gut mit ihm und so verstarb er bereits am 24. August 1313 an Malaria.

1314 wurden mit Ludwig IV. aus dem Hause der Wittelsbacher und mit Friedrich dem Schönen (Habsburger) zwei konkurrierende Könige gewählt. In der nun folgenden Zeit gelang es Ludwig, auch der Bayer genannt, sich durchzusetzen. So stellte er Friedrich den Schönen 1322 auf der Burg Trausnitz in Haft.
Drei Jahre Später wurde er von Ludwig mit der Bedingung seine Brüder zur Unterwerfung zu veranlassen freigelassen und von Ludwig als Mitregent anerkannt. 1326 kam man zur Übereinkunft, dass Friedrich als König das Reich lenken sollte während Ludwig in Italien die Kaiserkrönung erhält. Nachdem dann aber Friedrich der Schöne bereits im Jahre 1328 verstarb, wurde Ludwig der Bayer über längere Zeit alleiniger römisch-deutscher König bzw. Kaiser.

In den nun folgenden Jahren betrieb Ludwig eine starke Hausmachtpolitik, indem er die Territorien der Wittelsbacher erweiterte. Die Luxemburger waren hiervon wenig begeistert und so bildeten sie eine starke Opposition mit mehrerer Kurfürsten, die schließlich im Jahre 1346 mit Karl IV. einen Gegenkönig aus ihrem Hause wählte. Zu einer Auseinandersetzung mit Ludwig kam es aber nicht mehr, da er bereits ein knappes Jahr später verstarb.

Auch Karl IV. setzte die zu dieser Zeit weit verbreitete Hausmachtpolitik fort und versuchte das Haus Luxemburg und seine Heimat Böhmen zu stärken (Die Karlsbrücke in Prag trägt heute seinen Namen). Zu diesem Zweck verpfändete er auch Reichsgüter und gab Gebiete an Frankreich ab. Auch die von früheren Königen angewendete Italienpolitik wurde kaum noch fortgesetzt, da der Fokus zu jener Zeit stark auf den deutschen Reichsteil gerichtet war. 
Während seiner Amtszeit kam es zu einer der größten Katastrophen des Mittelalters: Eine große Pestwelle fegte in den Jahren 1347 - 1353 über Europa und kostete etwa einem Drittel der Einwohner das Leben. Da es damals keine wissenschaftliche Erklärung für diese Krankheit gab, kamen die Juden unter Verdacht an der Seuche schuld zu sein und mussten in weiten Teilen des Reiches mit Verfolgungen, den so genannten Pestpogromen, kämpfen.
Karl IV. setzte sich zu jener Zeit kaum für den Schutz der Juden ein, obwohl er eigentlich dazu verpflichtet gewesen wäre (Im Heiligen Römischen Reich waren die Juden durch eine Zahlung an den Kaiser unter dessen Schutz) und profitierte sogar von zahlreichen jüdischen Enteignungen z.B. in der Reichsstadt Nürnberg.


Darstellung der Pest als Ungeheuer auf einem Gemälde von Arnold Böcklin (1898)
(Dieses Bild ist gemeinfrei und nicht urheberrechtlich geschützt)

1355 wurde Karl vom Papst zum Kaiser gekrönt, bevor er ein Jahr später eines der bedeutendsten Grundgesetze des Heiligen Römischen Reiches erschuf: Die Goldene Bulle. Dort wurden die genauen Abläufe von Wahl und Krönung des Königs durch die Kurfürsten festgehalten. Außerdem wurden Kurfürstliche Immunität und die Unteilbarkeit derer Territorien niedergeschrieben.
Insgesamt lässt sich sagen, dass diese schon vor der Niederschrift existente Territorialisierung für den schleichenden Machtverlust des Königtums verantwortlich war und sich noch heute im Föderalen Deutschland erkennen lässt.
Karl IV. starb schließlich im Jahre 1378 im Alter von 62 Jahren und gilt heute als einer der bedeutendsten Kaiser des Spätmittelalters.

Sein Sohn und direkter Nachfolger Wenzel kümmerte sich während seiner Amtszeit fast gar nicht um Reichsangelegenheiten und bekam daher den Beinamen "der Faule". Dies trug mehr oder weniger auch dazu bei, dass die ohnehin schon stark eingeschränkte Königsmacht weiter verfiel.
Wenzel hatte während seiner Herrschaft mit Machtkämpfen innerhalb der Luxemburger Dynastie zu kämpfen und wurde im Jahre 1400 als "unnützer, träger, unachtsamer Entgliederer und unwürdiger Inhaber des Heiligen Römischen Reiches" abgesetzt.

So kam kurz darauf, mit Ruprecht von der Pfalz, wieder ein Wittelsbacher an die Krone. Er konnte die Königsmacht aber in keinster Weise wiederherstellen, da das Reichsgut mittlerweile sehr stark zusammengeschrumpft war und die Wittelsbacher Hausmacht ebenfalls viel zu klein war um die anfallenden Kosten zu decken.
Sein Italienfeldzug von 1401/1402 scheiterte ebenfalls am Geld, da er kein ausreichend großes Heer aufbieten konnte um mit seinen übermächtigen Gegnern, den Visconti aus Mailand, fertigzuwerden.
Schließlich starb er nach nur 10 Jahren Amtszeit im Mai 1410 nach langer Krankheit.

Dies führte dazu, dass abermals die Luxemburger die Macht im Reich an sich ziehen konnten. Die Wahl Ende 1410 gewann Jobst von Mähren mit vier zu drei Stimmen gegen den ebenfalls aus dem Hause Luxemburg stammenden Sigismund.
Da Jobst aber nur wenige Monate nach der Wahl verstarb (Es wird angenommen, dass er vergiftet wurde), kam Sigismund von Luxemburg im Jahre 1411 doch noch zur Ehre den Königstitel des Heiligen Römischen Reiches deutscher Nation zu erhalten.
Obwohl auch er scheiterte mit Hilfe einer Reform das Königtum im Reich wieder zu stabilisieren fällt in seine Zeit auch ein großer Erfolg:
Auf sein Betreiben hin wurde auf dem Konzil von Konstanz eine seit 1378 andauernde Spaltung der Kirche (Große Abendländische Schisma) beendet und die Einheit wiederhergestellt. 1433 wurde ihm schließlich die Kaiserkrönung zu Ehren, bevor er am 9. Dezember 1437 als letzter König des Hauses Luxemburg verstarb.
Da er selbst keinen männlichen Nachwuchs hatte, schlug er noch vor seinem Tod seinen Schwiegersohn Albrecht, aus dem Hause der Habsburger, als seinen Nachfolger vor.